 |
Конгресс ESMO Asia 2016: Алофаниб является первым эффективным препаратом из класса аллостерических ингибиторов FGFR2 в терапии опухолей
Результаты исследований
Алофаниб относится к низкомолекулярным химическим соединениям. В отличие от ингибиторов тирозинкиназы препарат избирательно связывается с надмембранной частью FGFR2, не взаимодействуя с киназами и другими рецепторами.
В исследованиях in vitro алофаниб угнетал пролиферацию клеток трижды негативного рака молочной железы и рака яичников, экспрессирующих FGFR2, в отличие от клеток меланомы, на которых экспрессия рецептора не определялась. Механизм угнетения пролиферации был связан с активацией в клетках апоптоза в результате блокирования FGFR2.
Нестабильность генома опухолевой клетки приводит к появлению различных изоформ FGFR2, что снижает эффективность терапии, например, моноклональными антителами. Алофаниб ингибировал главные изоформы FGFR2 – IIIc и IIIb, тем самым, преодолевая данный механизм устойчивости.
Блокада рецептора препятствует распространению сигнала в опухолевую клетку. Так, после культивации клеток с алофанибом первый внутриклеточный белок в сигнальном пути – FRS2a – оказался неактивным. Ингибирующая концентрация (IC50) составила 7 нмоль/л.
Алофаниб достоверно ингибирует ангиогенез. Пролиферация эндотелиальных клеток, возможность миграции, образование сосудисто-подобных структур и зрелых сосудов были подавлены алофанибом. Бевацизумаб, как препарат сравнения, не оказался активным в модели FGF-стимулированного ангиогенеза. Следовательно, в случае развития резистентности к терапии, направленной на рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), одним из вариантов последующей терапии может быть ингибитор FGFR.
В исследованиях на животных было продемонстрировано, что алофаниб тормозит рост опухолей. Эффект терапии зависел от дозы и экспрессии FGFR2. Например, лучшие результаты были достигнуты для трижды негативного рака молочной железы с максимальной экспрессией FGFR2.
В настоящее время появились первые сведения о значении пути FGFR2 в развитии рака яичников. 17% больных раком яичников имеют амплификацию FGFR2. Предполагается, что комбинация традиционных химиотерапевтических режимов на основе препаратов платины с ингибиторами FGFR2 позволит увеличить эффективность лечения. В представленном доклиническом исследовании комбинация паклитаксела и карбоплатина с алофанибом привела к торможению роста опухоли на 80%. При изучении структуры опухоли в группе алофаниба были найдены обширные некрозы и клеточная дегенерация, индекс Ki-67 был достоверно снижен, и снова было выявлено угнетение роста сосудов. Патоморфологические изменения в группе только химиотерапии не наблюдались.
В исследованиях острой и хронической токсичности введение алофаниба хорошо переносилось животными. LD50 составила 1650 мг/кг. Смертей, связанных с лечением, серьезной гематологической токсичности и органных нарушений на протяжении 6 месяцев терапии исследователи не выявили.
Гиперфосфатемия – тяжелый побочный эффект, встречаемый часто при изучении ингибиторов тирозинкиназы FGFR1-3. Алофаниб, как селективный ингибитор FGFR2, не приводил к изменению уровня фосфатов в крови. В исследовании был зарегистрирован новый вид токсичности – угнетение сперматогенеза. Сперматоциты экспрессируют FGFR2. Ингибирование FGFR2 алофанибом, по-видимому, приводит к подавлению сперматогенеза. И, наконец, воспаление стенки сосудов – хорошо известный побочный эффект всех антиангиогенных препаратов, также характерный для алофаниба.
Главные выводы
«Алофаниб является селективным низкомолекулярным аллостерическим ингибитором FGFR2. В доклинических исследованиях алофаниб продемонстрировал невысокую токсичность и значительную эффективность, особенно в случае терапии опухолей с экспрессией FGFR2. Протокол клинического исследования 1b фазы алофаниба прошел конкурсный отбор и был разработан на европейском курсе клинических исследований ECCO-AACR-EORTC-ESMO. Исследование начнется в начале 2017 года», - сделал вывод Илья Тимофеев, представлявший доклад на конгрессе ESMO Asia.
«FGFR2 представляется принципиальной мишенью таргетной терапии. Рецептор играет важную роль в патогенезе, например, таких опухолей как рак желудка, рак тела матки, рак молочной железы. Применение нового класса высокоселективных ингибиторов FGFR2 может быть эффективным и хорошо переносимым у пациентов с метастатическим раком», - заключил в обсуждении Olivier Rixe, профессор и ассоциированный директор по клиническим исследованиям Онкологического Центра Университета Нью-Мексико (США).
О Компании «Русские фармацевтические технологии”
Научно-исследовательская организация "Русские фармацевтические технологии" (РУСФАРМТЕХ) была создана 12 апреля 2012 года группой ученых с целью открытия, изучения и коммерциализации новых лекарственных препаратов и инновационных технологий их получения, а также новых способов лечения в онкологии и других областях медицины. Первым и главным проектом стала разработка аллостерического ингибитора рецептора фактора роста фибробластов 2 типа - алофаниба. С 2012 года компания является резидентом фонда "Сколково". Доклинические исследования были реализованы при грантовой поддержке фонда. В декабре 2016 года на Грантовом комитете фонда «Сколково» было принято положительное решение о выделении гранта на проведение клинических исследований препарата алофаниб.
Публикации
Результаты доклинических исследований были опубликованы в международных журналах.
1) Alofanib, an allosteric FGFR2 inhibitor, has potent effects on ovarian cancer growth in preclinical studies. Invest New Drugs 2016 Nov 3. [Epub ahead of print] doi:10.1007/s10637-016-0404-1
2) Targeting FGFR2 with alofanib (RPT835) shows potent activity in tumour models. Eur J Cancer. 2016 Apr 28;61:20-28.
3) Molecular modeling, de novo design and synthesis of a novel, extracellular binding fibroblast growth factor receptor 2 inhibitor alofanib (RPT835)
Med Chem. 2016;12(4):303-17.
Контактное лицо: Гаврилова Е.Н.
Компания: ООО "Русфармтех"
Добавлен: 10:31, 20.12.2016
Количество просмотров: 649
Страна: Россия
| Глава холдинга «Швабе» награжден медалью ФМБА России «За содействие донорскому движению», Холдинг "Швабе", 03:14, 19.02.2025, Россия84 |
| Генеральный директор холдинга «Швабе» Госкорпорации Ростех, член Бюро Союза машиностроителей России Вадим Калюгин удостоен ведомственной медали Федерального медико-биологического агентства (ФМБА) за большой вклад в содействие донорскому движению. Ежегодно сотни сотрудников холдинга добровольно пополняют банк крови, спасая жизни других людей. |
| Холдинг «Швабе» поставил неонатальную технику в Киргизию, Холдинг "Швабе", 14:30, 19.02.2025, Россия58 |
| Уральский оптико-механический завод им. Э. С. Яламова (УОМЗ) холдинга «Швабе» Госкорпорации Ростех направил партию из 50 фототерапевтических облучателей, предназначенных для лечения младенцев, в Киргизию. Изделия будут распределены между лечебными учреждениями и перинатальными центрами республики. |
| Неделя профилактики употребления наркотических средств, КГБУЗ "Красноярский краевой Центр общественного здоровья и медицинской профилактики", 01:46, 17.02.2025, Россия268 |
| Неделю с 27 января по 2 февраля Министерство здравоохранения Российской Федерации объявило Неделей профилактики употребления наркотических средств |
| В ОП РФ ОБСУДИЛИ МЕРЫ ПО ПРЕДОТВРАЩЕНИЮ ПОДРОСТКОВОГО КУРЕНИЯ, МД, 03:34, 29.01.2025, Россия1827 |
| 23 января в Общественной палате Российской Федерации (ОП РФ) прошел круглый стол «Партнерство родителей, педагогов, общественности и НКО для предотвращения подросткового курения: планы на 2025 год». Его участники обсудили конкретные совместные меры, направленные на профилактику и борьбу с курением среди подростков. |
| Наталья Евгеньевна Мантурова выступила на XIII Национальном конгрессе с международным участием имени Н.О. Миланова «Пластическая хирургия, эстетическая медицина и косметология», РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, 03:12, 27.12.2024, Россия150 |  |
| Мероприятие, которое будет проходить до 11 декабря, объединило на одной площадке специалистов в области пластической хирургии, эстетической медицины и косметологии. Его ключевая задача — обмен профессиональной информацией между врачами разных специальностей, исследователями и учеными, так или иначе связанными с пластической хирургией, эстетической медициной и косметологией. |
| «СМ-Клиника» открывает новый медицинский центр в Новой Москве за 200 млн рублей, Многопрофильный медицинский холдинг «СМ-Клиника», 03:05, 23.12.2024, Россия156 |
| В четверг, 19 декабря, многопрофильный медицинский холдинг «СМ-Клиника» объявил об открытии нового семейного медицинского центра, расположенного в Новой Москве. Клиника стала 30-й по счету в составе холдинга. Объем инвестиций в проект составил около 200 млн рублей. |
| Холдинг «Швабе» Ростеха оказал поддержку детской больнице Москвы, Холдинг "Швабе", 04:06, 18.12.2024, Россия159 |
| Холдинг «Швабе» Госкорпорации Ростех передал Детской городской клинической больнице имени Н. Ф. Филатова сертификат на сумму четыре миллиона рублей, который можно использовать для приобретения медицинского оборудования. Данная инициатива реализована в рамках благотворительной акции «Всегда рядом», организованной Союзом машиностроителей России и Лигой содействия оборонным предприятиям. |
| Аппарат для бесконтактного лечения мочекаменной болезни от «Швабе» заменит зарубежные аналоги, Холдинг "Швабе", 03:41, 18.12.2024, Россия162 |
| Холдинг «Швабе» Госкорпорации Ростех представил на выставке «Здравоохранение-2024» литотритриптер для дистанционной ударно-волновой литотрипсии, способный заместить зарубежные аналоги, как имеющиеся на рынке, так и находящиеся в медицинских учреждениях. Разработка получила Регистрационное удостоверение Росздравнадзора и готовится к запуску в серийное производство. |
| Биоакустическая коррекция (БАК) снижает фантомно-болевой синдром, ООО "СинКор", 04:44, 10.12.2024, Россия169 |
| Результаты пилотного исследования опубликованы в Научно-практическом журнале «Вопросы курортологии, физиотерапии и. лечебной физической культуры»
Проведенные исследования показали, что БАК-терапия за счет адаптивной реорганизации таламокортикальных детекторов пораженных конечностей способствуют достоверному снижению выраженности и интенсивности фантомно-болевого синдрома у пациентов с последствиями боевой травмы. |
|
|
